Kate is een vrouwelijke huurmoordenaar die vergiftigd werd, waardoor ze nog maar kort te leven heeft. Met nog 24 uur leven op de teller heeft ze slechts een doel voor ogen. Ze wil wraak nemen op de diegene die dit op zijn geweten heeft en begint een klopjacht door de straten van Tokio.

Na vier jaar in het buitenland keert Shozo terug naar Japan om zijn yakuza-baas te wreken, die werd vermoord door zijn eigen verraderlijke topman, Kurawaki. Bij het resulterende gevecht raken beide mannen ernstig gewond, en Shozo wordt wakker in een mysterieuze medische faciliteit en ziet dat zijn arm is vervangen door een M61 Vulcan-kanon en zijn been is vervangen door een raketwerper. Ondertussen is Kurawaki uitgerust met zijn eigen mechanische uitbreidingen. Maak je klaar voor de tweede ronde.

De legendarische schutter Daisuke Jigen komt naar Japan om zijn pistool te laten onderzoeken.

Chris Redfield staat aan het hoofd van de "BSAA", een speciale eenheid. Samen met zijn team begeeft hij zich naar een landhuis, waar het krioelt van de zombies. De zombies zijn geïnfecteerd met een nieuw type zombievirus.