Begin jaren negentig begint in New York, tijdens het hoogtepunt van de crack-cocaïne-epidemie, een visionaire muzikant genaamd Bobby Diggs, ook bekend als The RZA, een supergroep te vormen van een tiental jonge, zwarte mannen, die uiteindelijk zullen uitgroeien tot een van de meest onwaarschijnlijke succesverhalen in de Amerikaanse muziekgeschiedenis.

'Ballers' draait rond de levens van een groepje footballspelers, zowel vergane glories als huidige helden. Dwayne Johnson vertolkt de rol van Spencer Strasmore, een op rust gestelde speler. Andere personages in de reeks zijn Charles, een sympathieke ex-pro die op zoek gaat naar een nieuwe carrière; Ricky, een sportman die even gedreven als spiritueel is; Joe, een financieel adviseur die zich in allerlei bochten wringt om erbij te horen; Jason, een sportimpresario die zich in de hoogste kringen beweegt; Vernon, een speler die heel erg met zijn gezin begaan is; Julie, de vrouw van een ex-sporter; Stephanie Michaels, een verslaggeefster van ESPN die een romance beleeft met Spencer; en Tina, de weduwe van één van Spencers beste vrienden.

De levens van het personeel in de vrouwenkliniek van een fictief ziekenhuis in Philadelphia.