Een robot-apocalyps maakte een einde aan hun reis. Nu is het aan de Mitchells – de raarste familie ter wereld – om de mensheid te redden.

Mei probeert een goede dochter en vriendin te zijn, maar verandert steeds in een enorme rode panda.

Op zijn verjaardag leert de elfjarige Jonathan Kent dat zijn vader Superman is en dat hij zelf latente superkrachten heeft. Kort daarop ontmoet hij de legendarische Batman en diens zoon en handlanger Damian Wayne. Jonathan, half Kryptoniaan, dompelt vervolgens onder in de gecompliceerde wereld van superhelden en -slechteriken als ze worden aangevallen door de kwaadaardige en buitenaardse Starro. In een race tegen de klok zal Jonathan zijn krachten moeten bundelen met Damian om hun vaders en de planeet te redden.

De avontuurlijke Cricket Groen krijgt zijn familie van het platteland zover om een "road trip" in de ruimte te maken, wat uiteindelijk heel Big City in gevaar brengt.

Kara, die ook bekendstaat als Supergirl, is ontroostbaar nadat ze haar thuisplaneet Krypton kwijtraakt. Ze worstelt zichtbaar om zich aan het aardse leven aan te passen. Ze wordt bijgestaan door haar mentor en neef Superman met wie ze deel uitmaakt van de mysterieuze groep 'The Dark Circle'. Deze is op zoek naar een krachtig wapen.

Greg Heffley is een magere maar ambitieuze jongen met een actieve fantasie en grote plannen om rijk en beroemd te worden, maar hij moet eerst de middelbare school zien te overleven.

Het leven van de familie Mallard is een beetje een sleur geworden. Vader Mack houdt zijn gezin graag veilig en vindt het prima om de rest van hun leven in hun vijver in New England rond te blijven spartelen, maar moeder Pam wil weleens wat anders en wil hun kinderen —tienerzoon Dax en eendenkuiken Gwen— graag meer van de wereld laten zien. Nadat een gezin trekvogels in hun vijver neerstrijkt vol spannende verhalen over verre oorden lukt het Pam om Mack over te halen om op een familievakantie te gaan via New York City naar het tropische Jamaica. Als de Mallards naar het zuiden trekken voor de winter, loopt hun zorgvuldig geplande reis al gauw in de soep. Door de ervaring verbreden ze wel hun horizon, leren ze nieuwe vrienden kennen en bereiken ze meer dan ze ooit voor mogelijk hadden gehouden. En tegelijkertijd leren ze meer over elkaar—en zichzelf—dan ze zich hadden kunnen voorstellen.