Boston, Massachuchetts in het jaar 2007, terwijl een moderne variant van de Koude Oorlog aan de gang is. De Russen voeren een chemisch offensief tegen het westen en verspreiden een dodelijk virus, dat in ijltempo een hele rits slachtoffers maakt. Uit angst voor besmetting sluiten de Verenigde Staten al hun toegangspoorten en brengen ze de laatst binnengekomen migranten verplicht onder in een aantal grote concentratiekampen. Eén van de gevangenen is een gevaarlijke psychopaat die het virus draagt en hij zal over twee uur bijzonder besmettelijk zijn. Het hele kamp is in gevaar en het is aan de politiemacht om deze zieke onverlaat te ontdekken. Eén van de bewoners van het kamp, Delon, verliest haar man aan het virus en is van plan om samen met haar kind te ontsnappen.

In een futuristisch themapark hebben mensen interactie met androïden in maffia-gangsterscenario's, waarbij ze hun diepste gewelddadige en seksuele verlangens op de Android-personages loslaten. Een nieuwe androïde, genaamd de Outsider, wordt spontaan gemaakt en begint op jacht te gaan naar een van de computerprogrammeurs.

Met behulp van beelden die zijn overgebleven uit Nemesis 2 en een heel dunne verhaallijn ziet Alex opnieuw vechten tegen de cyborghuurlingen in Oost-Afrika van 1998. Deze keer ontdekt Alex dat ze twintig halfzussen heeft die wachten op haar terugkeer naar 2077. Central Command wil dat Alex levend wordt gevangengenomen en gescand om te zien of haar DNA een sterke en krachtigere soort is dan normaal. Maar Alex is misschien te sterk voor Farnsworth om gevangen te nemen.

John Dromoor is een oorlogsveteraan uit de Golfoorlog die nu als politieagent werkt in Niagara Falls. Op Independence Day wordt hij tot stoppen gedwongen door de 12-jarige Bethie Maguire. Haar moeder, Teena Maguire, is op brute wijze verkracht en voor dood achtergelaten. John besluit wraak te nemen op de personen die de alleenstaande moeder zo hebben toegetakeld.