District 21 van de Chicago Police Department bestaat uit 2 verschillende groepen: de uniform agenten die op straat patrouilleren om de dagelijkse criminaliteit te bestrijden en de inlichtingen eenheid, het team dat de zware criminaliteit in de stad voor haar rekening neemt. Leider van de inlichtingen eenheid is Sergeant Hank Voight, een man die zich niet bepaald aan de wet houdt om gerechtigheid te krijgen. Hij is veeleisend en keihard en alleen diegenen die hiermee om kunnen gaan overleven onder Voight's leiding.

Simone Clark is de oudste stagiair bij de FBI Academy. Ze zal moeten bewijzen dat ze heeft wat nodig is, en ze weet dat er voor haar veel op het spel staat. Simone is nooit een uitdaging of een gevecht uit de weg gegaan. Ze is een alleenstaande moeder van twee kinderen die haar dromen in de wacht heeft gezet om ervoor te zorgen dat haar kinderen hun eigen dromen nastreven. Agent John Nolan en de FBI roepen de hulp in van Simone wanneer een van haar oud-studenten wordt verdacht van terrorisme na een explosie in een plaatselijke elektriciteitscentrale.

Chicago Fire is een actiereeks waarin de levens van de helden van de Chicago Fire Departement centraal staan. Geen baan is stressvoller, gevaarlijker en opwindender dan deze van de brandweermannen, de reddingsteams en het verplegend personeel van Chicago Firehouse 51.