De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Een voormalige professionele honkbalspeler verhuist samen met zijn jonge tienerdochter naar het huis van Angela Bower in New York om zowel huishoudster als vaderfiguur voor haar jonge zoon te zijn. Tony's relaxte persoonlijkheid staat in contrast met Angela's type A-gedrag.

No-nonsense journalist Maya Gallo gaat werken bij een fashion magazine. Ze heeft moeite om zichzelf staande te houden tussen haar neurotische collega's wat zorgt voor hilarische situaties. Nadat ze ontslag heeft genomen als journaliste bij een nieuwsprogramma en haar bankrekening aanzienlijk is geslonken, benadert Maya haar vader voor hulp. Aarzelend stemt ze erin toe om voor 'Blush' te komen werken. Tijdens hun verzoening ontdekt ze tot haar verbijstering dat de vierde vrouw van haar vader, één van Maya's voormalige klasgenootjes, in verwachting is. Op kantoor probeert Maya zichzelf te blijven tussen haar nieuwe collega's. Ze werkt samen met de modejournaliste Nina Van Horn, een pinnig en pretentieus ex-model dat door de meno-pauze gaat; 'Blush's' modefotograaf en vrouwenversierder Elliott DiMauro en Dennis Finch, de op macht beluste rechterhand van Maya's vader

Jeff Winger is een advocaat met een ongeldig diploma, en dus moet hij terug naar de universiteit om dat alsnog te halen. Op de Greendale Community College richt hij een studiegroep op, en samen maken ze knotsgekke avonturen mee, op de net zo gekke universiteit.

Een wetenschapper, dr. Samuell (Sam) Beckett, 'springt' door een mislukt experiment met een tijdmachine in het lichaam van een persoon uit het verleden. De sprongen blijken willekeurig; wel moet dokter Beckett er iedere sprong voor zorgen dat de persoon een bepaald probleem in zijn leven oplost, waardoor grotere problemen in de toekomst worden voorkomen. Hij wordt hierin bijgestaan door collega en vriend Albert (Al) Calavicci die als een hologram aan hem verschijnt.

Na vele jaren in de 'Cheers'-bar te hebben doorgebracht, verhuist Frasier terug naar Seattle om te werken als radiopsychiater nadat zijn vader, een politieagent, tijdens zijn dienst in de heup wordt geschoten.