The Americans speelt zich af op het hoogtepunt van de Koude Oorlog in de jaren 80. Elizabeth en Philip Jennings zijn twee Russische KGB-agenten die zich voordoen als een Amerikaans getrouwd stel in de buitenwijken van Washington DC. Vooralsnog hebben zelfs hun eigen kinderen geen idee van hun ware achtergrond, net als hun buurman Stan Beeman, een agent bij de eenheid contraspionage van de FBI.

Raymond "Red" Reddington is één van de meest gezochte criminelen ter wereld. Op een dag geeft hij zich vrijwillig aan op het hoofdkantoor van de FBI. Hij beweert dat hij de politie wil helpen om alle gevaarlijke terroristen en misdadigers op zijn persoonlijke zwarte lijst onschadelijk te maken. Maar hij heeft een belangrijke voorwaarde: Red wil enkel spreken met Elizabeth Keen, een FBI-profiler zonder de minste ervaring...