De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Nadat zij hebben ontdekt dat zij afstammen van een lange lijn heksen, moeten drie zussen de strijd opnemen tegen demonen en tovenaars - en soms zelfs tegen elkaar. Wanneer de mooie zusjes Halliwell het huis van hun grootmoeder erven en een geheim boek met de titel "Book of Shadows" vinden, ontdekken zij dat ieder van hen een unieke kracht bezit. De wilskrachtige Prue (Shannen Doherty) kan voorwerpen verplaatsen, de terughoudende Piper (Holly Marie Combs) kan de tijd stopzetten en de impulsieve Phoebe (Alyssa Milano) kan in de toekomst kijken. Elk afzonderlijk zijn zij sterk, maar zij kunnen alleen onschuldige mensen beschermen en het kwaad overwinnen als ze hun meningsverschillen opzij zetten en zich verenigen tot de "Power of Three".