Vijf jaar na de gebeurtenissen in de eerste film zitten de Ghostbusters midden in de rechtszaken, en raken ze bankroet. Wanneer Dana echter weer problemen begint te krijgen met geesten komen de jongens weer in actie. Ze worden echter al snel gearresteerd. De Ghostbusters komen er achter dat New York opnieuw op het punt staat door bovennatuurlijk kwaad overspoeld te worden, en besluiten de stad nogmaals te redden.

De New Yorkse postbezorger Jacob Singer probeert zijn leven op de rails te houden: zijn dagen zijn gevuld met flashbacks van zijn eerste huwelijk, zijn overleden zoon en zijn tijd in Vietnam.