Wanneer de liefdevolle moeder van vier geadopteerde jongens wordt omgelegd, keren de vier mannen terug naar Detroit waar ze de moord op hun adoptiemoeder trachten te wreken.

Wanneer Erik Stifler beseft dat hij het enige lid van de Stifler-familie is dat als maagd van de middelbare school zou kunnen afkomen, wordt het tijd om zijn afkomst eer aan te doen. Na goedbedoeld advies van Jims vader acht Erik de tijd rijp om zijn geluk te beproeven tijdens de beruchte jaarlijkse Naked Mile-race, die door zijn toegewijde vrienden en een paar ongeremde studentes wordt aangegrepen om er een megaspannend weekend van te maken.

Erik, Ryan, en Cooze gaan naar een college en komen terecht bij de Beta House studentenclub, waar de legendarische Dwight Stifler de scepter zwaait. Probleem is dat een andere studentenclub dreigt om de uitspattingen van de Betas aan banden te leggen. Daar laten de Betas het niet bij zitten, ze gaan vechten voor het recht om te feesten!