In de jaren 1840 zal Ramsey MacKay, de chauffeur van het in moeilijkheden verkerende post- en vrachtbedrijf Wells Fargo, een belangrijk contract binnenhalen als hij vanuit New York City verse oesters aan Buffalo levert. Wanneer hij Justine Pryor en haar moeder redt, die onderweg in een kapotte wagen zijn gestrand, laat hij zich niet tegenhouden en geeft hij de dames een opwindende rit naar Buffalo. Hij arriveert op tijd om het contract binnen te halen en wordt vervolgens door bedrijfsvoorzitter Henry Wells naar St. Louis gestuurd om een ​​bijkantoor op te richten.

De jonge en naïeve Mr. Jefferson Smith denkt dat hij de wereld kan verbeteren als hij wordt gekozen voor de Senaat. Maar daar aangekomen wordt hij alleen maar geconfronteerd met corruptie en bedrog. In zijn pogingen om hier een einde aan te maken, zet hij bijna zijn carrière op het spel.

Het Oklahoma van de jaren dertig is een stoffig gebied, waar vandaan vele onteigende boeren richting Californië migreren. Na een verblijf in de gevangenis keert Tom Joad terug naar zijn huis, waar hij er achter komt dat zijn familie uit hun boerderij gezet is.

Na drie gevangenisstraffen is Eddie Taylor (Henry Fonda) vastbesloten niet weer de fout in de gaan. Hij wil een nieuw leven opbouwen met zijn geliefde Joan Graham (Sylvia Sydney), maar komt als ex-gevangene nergens aan de bak. Dan wordt hij beschuldigd van het plegen van een bankoverval, waarbij zes doden zijn gevallen, en ter dood veroordeeld. Joan blijft in zijn onschuld geloven en Eddie stelt alles in het werk om te ontsnappen.