Een groep passagiers wordt verontrust wakker op een beschadigd ruimteschip dat ver weg in de ruimte is achtergelaten. Ieder van hen heeft een moeilijk verleden achter de rug, en is op zoek naar een nieuwe start op een nieuwe gekoloniseerde planeet. Ze willen ten koste van alles proberen te overleven. Naarmate hun angstaanjagende situatie zich ontwikkelt, beseffen ze dat de grootste bedreiging voor hun droom om een nieuw leven te beginnen zich in hun midden bevindt.

De serie speelt zich af in een alternatieve geschiedenis waarin Duitsland en Japan de Tweede Wereldoorlog hebben gewonnen door de moord op Franklin D. Roosevelt in 1933. Het draait om SS-undercoveragent Joe Blake, de Joodse Frank Frink en diens ex Juliana Crain, die in San Francisco een filmrol van haar stervende zus krijgt waarin de geallieerden de oorlog winnen, zij het pas in 1947. Juliana wil die subversieve film naar het ondergrondse verzet in Colorado brengen, maar raakt verzeild in een complex spel van spionnen, dubbelspionnen en triplespionnen rond SS-leider Heydrich, de oude Hitler, de Japanse geheime politie Kempeitai en de Japanse kroonprins, die Californië bezoekt.

De samenleving ziet er in de toekomst heel anders uit. Het menselijk bewustzijn kan worden gedigitaliseerd en daardoor ook getransformeerd naar andere lichamen. De dood is niet meer permanent. Takeshi Kovacs is een eenzame overlevende soldaat uit een groep elite interstellaire strijders, die werd verslagen bij een opstand tegen de nieuwe wereld. Zijn geest is eeuwenlang in ijs gevangen gehouden, totdat de rijke Laurens Bancroft hem een nieuwe kans geeft. In ruil voor een nieuw leven in een nieuw lichaam, moet Kovacs een moord oplossen: de moord op Bancroft zelf.