Josh Greenberg is een naïeve romanticus op een wanhopige zoektocht naar liefde. Wanneer zijn oude vriendin hem dumpt, betreedt Josh de dating scene, een nachtmerrieachtig hels landschap van ongekende horror. Ondanks de pijn zet Josh zijn zoektocht voort in de hoop iemand te vinden die alle ellende de moeite waard zal maken.

Lost Girl richt zich op de prachtige en charismatische Bo, een bovennatuurlijk wezen genaamd een succubus, die zich voedt met de energie van mensen, soms met fatale gevolgen. Omdat ze weigert haar bovennatuurlijke clan en zijn starre hiërarchie te omarmen, is Bo een afvallige, die de strijd opneemt voor de underdog, ondertussen zoekend naar de waarheid over haar eigen mysterieuze oorsprong.