Blue Bloods gaat over het leven van familie Reagan bestaande uit agenten in New York. Frank Reagan (Tom Selleck) is hoofd van de New York Police Department (NYPD). De verschillende generaties hebben grote verschillen in mening van aanpak van criminaliteit, maar één ding hebben ze gemeen, ze stoppen niet voordat gerechtigheid is geschied.

Neal Caffrey is een oplichter, vervalser en een dief. Hij is echter gevangengenomen na drie jaar kat-en-muisspel met de FBI. Na drie jaar en negen maanden van zijn gevangenisstraf ontsnapt hij uit de streng beveiligde federale gevangenis om Kate, zijn ex-vriendin, te vinden. Peter Burke, de FBI-agent die Caffrey gevangen heeft genomen, gaat naar hem op zoek en brengt hem terug naar de gevangenis. Vooraleer hij weer in de gevangenis belandt, geeft Caffrey aan informatie te hebben over een andere zaak waaraan Burke werkt. Deze informatie wil hij echter alleen kwijt aan Burke als er een ontmoeting wordt geregeld waarbij Caffrey met hem kan praten. Tijdens deze ontmoeting stelt Caffrey voor om Burke te helpen andere criminelen op te pakken als onderdeel van het programma voor zijn vervroegde vrijlating. Burke twijfelt, maar gaat akkoord. Na de succesvolle arrestatie van een aantal witteboordencriminelen heeft Caffrey aan Burke bewezen dat hij hem echt wil helpen, en dat hij niet zal proberen om opnieuw te ontsnappen.

In het strafrechtsysteem worden seksuele delicten als bijzonder gruwelijk beschouwd. In New York City zijn de toegewijde rechercheurs die deze wrede misdrijven onderzoeken, lid van een elite-eenheid die bekend staat als de Special Victims Unit. Dit zijn hun verhalen.