Het is hun laatste jaar op de middelbare school en Troy en Gabriella kunnen maar niet wennen aan de gedachte dat ze van elkaar zullen worden gescheiden. Samen met de andere Wildcats besluiten ze een musical op te zetten waarin ze hun gevoelens kunnen uiten met betrekking tot de onzekere toekomst.

Een schijnbaar toevallige ontmoeting tussen twee vrouwen op een busreis met identieke zwarte koffers veroorzaakt een gevaarlijk kat-en-muisspel wanneer iemand ontdekt dat ze haar tas heeft geruild met die van een moordenaar. Terwijl ze elkaar steeds te slim af proberen te zijn, worden dodelijke geheimen onthuld en ontdekken ze dat hun ontmoeting misschien niet toevallig was en dat ze misschien meer gemeen hebben dan ze denken.

De 16-jarige Emily Smith-Dungy heeft het gehad met haar egocentrische familie. Ze gijzelt haar ouders Samantha en Duncan en overtuigt haar broers en zussen er van om mee te spelen. Ze beveelt haar oudere broer Jackson om de gebeurtenissen vast te leggen met zijn videocamera, met haar 9-jarige, door film geobsedeerde, zusje in de hoofdrol. Emily speelt de koppige regisseur die haar ouders dwingt zich te onderwerpen aan een "oudergeschiktheidstest".

Megan Parker is een sexy filmster die een typisch dom blondje reputatie heeft. Van de één op de andere dag echter raakt ze failliet en verstrikt in een publiek schandaal. In een vlaag van verstandsverbijstering schrijft ze zich in voor het leger, in de hoop dat dit haar leven compleet zal veranderen.

Iedereen van de East High Wild Cats heeft een baantje bij de Evan's Country Club, dat eigendom is van Ryan en Sharpay's ouders. Elk jaar organiseert de countryclub een talentenjacht waar ze het het op moeten nemen tegen een andere club. Deze race wordt echter lastiger dan de voorgaande jaren, omdat Sharpay Ryan laat vallen en een duet met Troy wil doen tijdens de talentenjacht.

Wanneer Troy (Zac Efron) en Gabriella (Vanessa Hudgens) tijdens een karaoke wedstrijd met elkaar zingen ontdekken ze dat ze talent hebben. Maar er worden van allebei hele andere dingen verwacht op hun school. Troy moet het basketbalteam leiden naar de overwinning en Gabriella moet hetzelfde met haar scheikundeclub. Als hun 'groep' erachter komt dat zij auditie hebben gedaan, dwarsbomen zij hun plannen. Tevens zijn de sluwe broer en zus Sharpay (Ashley Tisdale) en Ryan (Lucas Grabeel) ook van plan de hoofdrollen te krijgen en ze zijn tot alles bereid om dat voor elkaar krijgen.

Marnie, Sophie en Dylan Piper kijken raar op van het nieuws dat hun oma, Aggie Cromwell, hen brengt. Tijdens haar jaarlijkse bezoekje laat die zich namelijk terloops ontvallen dat ze een heks is. De kinderen beschikken volgens haar ook over toverkrachten, net als hun oma en hun moeder Gwen.

Een volkslegende wordt werkelijkheid als 3 meisjes verdwijnen op de avond van het eindbal. De volgende dag verschijnen ze plotseling uit het niets, maar weten absoluut niets meer van hun verdwijning de vorige dag. Het blijkt een geintje van een paar studenten te zijn, alleen is het niet meer grappig als de studenten één voor één vermoord worden. Eén van de slachtoffers probeert samen met haar broer de moordenaar te vinden voordat er nog meer doden vallen.

De ouders van Eddie en Marie vinden een tijdmachine uit. Maar in plaats van ze terug in de tijd te nemen, maakt de machine ze jonger. Nu hebben ze de hulp van hun kinderen nodig voordat het deflagratie fenomeen zich voordoet en ze verdwijnen.

Een getalenteerde rugbyspeler verliest zijn positie als sterspeler, wanneer hij veroordeeld wordt tot een jeugddetentiecentrum. Hij komt daar terecht bij een rivaliserend rugbyteam en raakt steeds beter bevriend met zijn nieuwe teamleden. Dan krijgt hij echter te horen dat hij moet spelen tegen zijn oude, door zijn vader gecoachte team. En dat tijdens de finale van de Nationale Kampioenschappen.