Een virus heeft de mensheid bijna uitgeroeid en de overlevenden zijn blind geworden. Eeuwen later wordt er een tweeling geboren met het mythische vermogen om te zien. Hun vader moet zijn stam beschermen tegen een wanhopige koningin.

Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.

In de nabije toekomst heerst in de Republiek Gilead (voormalig Verenigde Staten) een theocratisch schrikbewind dat is gebaseerd op een fundamentalistische uitleg van het Oude Testament. Ook schaffen ze alle rechten van de vrouwen af. Tegelijk worden er bijna geen kinderen meer geboren: bijna alle vrouwen zijn onvruchtbaar geworden. In dit Gilead horen de vrouwen toe aan de staat en gebruiken ze hen alleen nog maar als broedmachines. Offred is een van de weinige vruchtbare vrouwen. Ze is een bediende bij de Commander en leeft in een wereld waar één verkeerd woord haar dood kan betekenen en moet zich staande zien te houden tegenover de commandanten, hun vrouwen en andere bedienden, met het doel om te overleven en om haar dochter terug te vinden.