Sarah is altijd een buitenbeentje geweest. Ze heeft geen ouders, geen familie. Ze leeft op straat en komt aan geld door te stelen. Op een dag ziet ze een jonge vrouw op het treinperron die als twee druppels water op haar lijkt. Wanneer de vrouw zelfmoord pleegt door voor de aankomende trein te springen, is Sarah in shock. Maar vervolgens ziet ze een kans, een uitweg voor haar problemen. Sarah neemt de identiteit aan van de overleden vrouw. Ineens heeft ze een leven, een woning, geld en zelfs een vriend. Maar dan doet ze een schokkende ontdekking: zij en de overleden jonge vrouw zijn klonen. Sarah raakt verwikkeld in een dodelijke samenzwering waarbij ze niemand kan vertrouwen. Zijn er meer zoals zij?

Lost Girl richt zich op de prachtige en charismatische Bo, een bovennatuurlijk wezen genaamd een succubus, die zich voedt met de energie van mensen, soms met fatale gevolgen. Omdat ze weigert haar bovennatuurlijke clan en zijn starre hiërarchie te omarmen, is Bo een afvallige, die de strijd opneemt voor de underdog, ondertussen zoekend naar de waarheid over haar eigen mysterieuze oorsprong.