Een jonge chirurg met autisme en het Savantsyndroom, Shaun Murphy, verhuist van een klein plaatsje in de Verenigde Staten om te gaan werken in het prestigieuze San Jose St. Bonaventure Hospital. Binnen het ziekenhuis ontstaat de vraag: kan een persoon, die niet de eigenschappen heeft om zich in te leven in andere mensen, wel levens redden? Aaron Glassman, de directeur van het ziekenhuis, probeert zijn collega's ervan te overtuigen dat ze Shaun aan moeten nemen. Shaun gebruikt zijn indrukwekkende medische vaardigheden om levens te redden en zijn sceptische collega's uit te dagen.

De veertigers Tully en Kate zijn hartsvriendinnen die elkaar al sinds hun tienerjaren door dik en dun steunen. Ze laten niets en niemand tussen hen komen.

Wanneer een ramp met een deeltjesversneller een vernietigende storm veroorzaakt wordt forensisch onderzoeker Barry Allen geraakt door bliksem en belandt in een coma. Maanden later ontwaakt hij met een nieuw verkregen kracht, supersnelheid. Dankzij deze kracht verandert hij in de supersnelle beschermengel van Central City. Barry is geschokt wanneer hij er achter komt dat hij niet de enige “meta-mens” is, die is ontstaan door de ramp met de deeltjesversneller. Wat het nog erger maakt is dat niet iedereen zijn verkregen kracht gebruikt voor het goede. Barry slaat de handen ineen met de overgebleven medewerkers van S.T.A.R. Labs om de onschuldigen te beschermen, al kost hem dit zijn leven. Voor nu weten alleen zijn medestanders dat hij de allersnelste mens ter wereld is, maar het zal niet lang duren voordat de hele wereld het weet, dat Barry Allen ... The Flash is.

Als een nieuw schooljaar begint is het stadje Riverdale nog niet bekomen van de recente dood van de populaire middelbare scholier Jason Blossom. Archie Andrews is een typische Amerikaanse tiener, maar sinds de zomervakantie beseft hij dat hij carrière wil maken in de muziek. Dit ondanks het plotselinge einde van de verboden relatie met de jonge muzieklerares, mevrouw Grundy, waardoor hij zonder mentor zit. Daarnaast blijkt Cheryl Blossom een geheim te bewaren over de mysterieuze dood van haar tweelingbroer Jason. Riverdale mag er dan uitzien als een slaperig stadje maar er loert gevaar om elke hoek.