De show draait om Darcy Fields, de dochter van een excentrieke actrice die besluit weg te verhuizen uit Malibu om haar dochter in een meer normale omgeving op te voeden. Darcy past zich langzaam aan aan haar nieuwe thuis op het platteland. Ze krijgt een baan bij een plaatselijke dierenkliniek genaamd Creature Comforts. De show gaat vooral over de humoristische situaties waarin Darcy terechtkomt terwijl ze zich aanpast aan haar nieuwe omgeving. De titel van de show is een woordspeling op het woord 'wildlife', het hoofdthema van de show. De titel verwijst naar Darcy's excentrieke leven waarin hij zich bezighield met wilde dieren. Veel afleveringen hadden ook titels gebaseerd op woordspelingen, zoals 'Puppy Love', 'Swine Flew the Coop', 'Knockin' on Heaven's Doggie Door' of 'The Trouble with Truffles'.

De Canadese rechercheur Charlie Hudson heeft een bijzondere partner: herdershond Rex. Met Charlies denkvermogen en de uiterst scherpe zintuigen van Rex vormen ze een ijzersterk duo. Samen lossen ze allerlei raadselachtige misdaden op.

Zestien nieuwe personages keren terug naar Camp Wawanakwa, de allereerste van de show. Deelnemers worden tot het uiterste op de proef gesteld door deel te nemen aan dragraces, extreme bak uitdagingen, TikTok-uitdagingen en evenementen geïnspireerd door rampen- en horrorfilms, allemaal in de hoop de prijs van een miljoen dollar te winnen.

Dr. Bashir Hamed, een Syrische arts met beproefde vaardigheden op het gebied van de spoedeisende geneeskunde, neemt de moeilijke beslissing om zijn land te ontvluchten en samen met zijn jongere zus Amira een nieuw leven op te bouwen in Canada. Bash probeert in een nieuwe omgeving te navigeren nadat hij een felbegeerde residentie heeft verdiend op de afdeling Spoedeisende Hulp van een van de beste ziekenhuizen in Toronto, York Memorial.