The Mindy Project volgt gynaecoloog Mindy Lahiri, in haar professionele en persoonlijke leven. Ze probeert een balans te vinden tussen die twee, maar dat wordt bemoeilijkt door haar vreemde collega’s in het kleine ziekenhuis waar ze werkt.

In de nabije toekomst heerst in de Republiek Gilead (voormalig Verenigde Staten) een theocratisch schrikbewind dat is gebaseerd op een fundamentalistische uitleg van het Oude Testament. Ook schaffen ze alle rechten van de vrouwen af. Tegelijk worden er bijna geen kinderen meer geboren: bijna alle vrouwen zijn onvruchtbaar geworden. In dit Gilead horen de vrouwen toe aan de staat en gebruiken ze hen alleen nog maar als broedmachines. Offred is een van de weinige vruchtbare vrouwen. Ze is een bediende bij de Commander en leeft in een wereld waar één verkeerd woord haar dood kan betekenen en moet zich staande zien te houden tegenover de commandanten, hun vrouwen en andere bedienden, met het doel om te overleven en om haar dochter terug te vinden.