Bij het begin van de 21ste eeuw is de Amerikaanse multinational Umbrella Corporation uitgegroeid tot de absolute marktleider op het vlak van grensverleggende computertechnologie en het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. De politieke en economische invloed van het bedrijf op de samenleving is enorm. Slechts weinigen weten echter dat de onderneming zich voornamelijk bezighoudt met het onderzoek naar nieuwe biologische wapens en de genetische manipulatie van cellen. Wanneer er een dodelijk virus uitbreekt in 'The Hive', het geheime, ondergrondse labo van het bedrijf, stuurt de overheid een groepje elitesoldaten ter plaatse om te voorkomen dat de situatie uit de hand loopt.

Dead or Alive is een jaarlijks martial arts toernooi waar alleen de beste vechters van de wereld welkom zijn. De Japanse prinses Kasumi wordt dit jaar uitgenodigd. Dit geeft haar een perspectief om de schijnbare dood van haar broer te onderzoeken, die bij het vorige toernooi verdwenen is. Andere genodigden zijn o.a. Tina, een worstelaarster die wil bewijzen dat ze meer kan dan dat, Christie, een inbreekster, en Helena, de dochter van de vorig jaar overleden DOA-baas. Zij zullen samen met de wereldtop van alle vechtklasses strijden om de titel en het prijzengeld. Gebaseerd op het gelijknamige spel.

Jim Ryan en Kate Conroy houden van elkaar, maar John Conroy staat hun geluk in de weg totdat Jim Ryan een gewaardeerd hengstveulen herovert.

Patrick ligt in een comateuze toestand in een kleine privé kliniek. Zijn enige activiteit is het onvrijwillig spugen. Wanneer een knappe, jonge verpleegster, die net gescheiden is van haar man, in het ziekenhuis komt te werken voelt ze dat Patrick met haar communiceert. Het lijkt er op dat Patrick psychische krachten gebruikt om gebeurtenissen in haar leven te manipuleren.

Nadat Alice op het nippertje kon ontsnappen uit het ondergrondse Umbrella laboratorium The Hive, werd ze opgepakt. Nu ontwaakt ze in een ziekenhuis en slaagt erin te ontsnappen. Ze bevindt zich in het verwoeste Raccoon City, waar ze het samen met een groepje overlevenden, waaronder agente Jill Valentine en huurling Carlos Olivera, moet opnemen tegen het gruwelijke kwaad dat daar rondzwerft. Dit keer zijn zombies niet het enige, want er zwerft nog iets veel gruwelijkers door de straten van Raccoon City: de Nemesis, een vreselijk monster dat alles op z'n weg wil vernietigen.

Overlevenden van Raccoon City reizen door de Nevada-woestijn, hopende dat ze Alaska kunnen bereiken. Alice sluit zich bij deze karavaan aan, en bindt tezamen de strijd aan tegen de kwaadaardige Umbrella Corporation.

De wereld wordt nog steeds geteisterd door het virus dat mensen in zombies veranderd. Alice (Milla Jovovich) blijft op haar pad toch steeds meer overlevenden vinden en samen zoeken ze naar een veilige haven. In haar gevecht met de 'Umbrella Corporation' krijgt Alice onverwachte hulp van een oude bekende.