Six Feet Under draait rond een familie van begrafenisondernemers. In de eerste aflevering komt het gezinshoofd, Nathaniel Fisher, om bij een verkeersongeluk. De daaropvolgende vijf seizoenen volgen de perikelen van de overgebleven familieleden; de weduwe Ruth (Frances Conroy), haar zoons Nate (Peter Krause) en David (Michael C. Hall) en de dochter Claire, gespeeld door Lauren Ambrose.

Melinda Gordon is een jonge, getrouwde vrouw die al sinds haar kindertijd de gave heeft om met aardgebondengeestente communiceren. Deze geesten zijn overleden mensen die om uiteenlopende redenen op Aarde zijn gebleven, in plaats van naar het hiernamaals te gaan. Ze kunnen door de meeste mensen niet waargenomen worden. Melinda is een van hun weinige connecties met de wereld om hen heen. Het is haar taak deze geesten te helpen om het probleem dat hen op aarde houdt op te lossen, zodat ze alsnog naar "Het Licht" kunnen gaan.

Mac Taylor staat aan het hoofd van het New Yorkse CSI-team. De forensische onderzoekers laten in de Amerikaanse metropool geen enkele moordzaak onopgelost.

Een mysterieuze gebeurtenis veroorzaakt dat bijna iedereen op de planeet tegelijkertijd het bewustzijn verliest gedurende 137 seconden. Gedurende deze black-out zien de mensen wat er gaat gebeuren in zijn of haar leven op 29 april 2010, wat neerkomt op een half jaar in de toekomst. Deze gebeurtenis wordt de wereldwijde Flashforward genoemd. Een team van FBI-agenten uit Los Angeles begint, onder leiding van Stanford Wedeck, een onderzoek om te bepalen wat er is gebeurd, waarom, en of het weer zal gebeuren.

De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Meredith Grey is een aspirant chirurg en de dochter van een van de beste chirurgen, Dr. Ellis Grey. Meredith baant zich een weg door persoonlijke en professionele uitdagingen in haar leven, samen met haar collega-chirurgen in het Seattle Grace Hospital.