Een internationale samenzwering explodeert wanneer een beeldschone onbekende vrouw naakt wordt ontdekt op Times Square in New York. Haar lichaam is bedekt met mysterieuze gedetailleerde tatoeages, maar zij weet niet wie zij is en hoe ze daar terecht is gekomen. Er is echter een tatoeage die niks te wensen over laat: de naam van FBI-agent Kurt Weller staat geschreven op haar rug. De onbekende vrouw, agent Weller en de FBI ontdekken al snel dat elke tatoeage op haar lichaam de sleutel is tot het oplossen van een misdrijf. Deze misdrijven brengen hen steeds dichterbij haar ware identiteit en het mysterie waarin zij gehuld is.

Begin jaren negentig begint in New York, tijdens het hoogtepunt van de crack-cocaïne-epidemie, een visionaire muzikant genaamd Bobby Diggs, ook bekend als The RZA, een supergroep te vormen van een tiental jonge, zwarte mannen, die uiteindelijk zullen uitgroeien tot een van de meest onwaarschijnlijke succesverhalen in de Amerikaanse muziekgeschiedenis.

De briljante en charmante Dr. Max Goodwin is de nieuwste medische directeur van het oudste openbare ziekenhuis in Amerika. Zijn doel is om de bureaucratie te bestrijden en uitzonderlijke zorg te bieden. Hoe kan hij helpen? Dr. Goodwin wil de status quo verstoren en bewijzen dat hij er alles aan zal doen om dit onderbezette, slecht gefinancierde en ondergewaardeerde ziekenhuis nieuw leven in te blazen. Het enige ziekenhuis ter wereld dat ebola patiënten, gevangenen van Rikers Island en de president van de Verenigde Staten onder één dak kan onderbrengen. Hij wil het ziekenhuis terugbrengen naar de glorietijd waarin het op de kaart werd gezet.

Power Book II: Ghost begint kort na de gebeurtenissen van "Power", terwijl Tariq St. Patrick worstelt met een nieuwe wereldorde. Zijn vader is dood en zijn moeder, Tasha, wordt geconfronteerd met beschuldigingen voor de moord die haar zoon heeft gepleegd. Om nog maar te zwijgen over de academische ontberingen van de Ivy League-universiteit die Tariq bijwoont om zijn erfenis te verdienen. Tariq is voor het eerst in zijn leven echt alleen en wordt gedwongen zijn tijd te verdelen tussen school en de druk om Davis MacLean te betalen, de op honger beluste verdedigingsadvocaat die Tasha's enige hoop is.

Robyn McCall, een raadselachtige Afro-Amerikaanse vrouw met een mysterieuze achtergrond, gebruikt haar uitgebreide vaardigheden om mensen te helpen die nergens anders heen kunnen. McCall komt het meest over als een gemiddelde alleenstaande moeder die stilletjes haar tienerdochter grootbrengt. Maar voor een paar vertrouwde mensen is ze "The Equalizer" - een anonieme beschermengel en verdediger van de onderdrukten, die ook hardnekkig is in haar streven naar persoonlijke verlossing.

Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.

Student Naz Khan wordt uitgenodigd voor een feestje in Lower East Side, New York. Als blijkt dat niemand hem komt oppikken, besluit Naz zonder te vragen de taxi van zijn vader te nemen en vanuit zijn huis in Jackson Heights, Queens naar Manhattan te rijden. Zijn impulsieve beslissing om onderweg een mooie jonge vrouw op te pikken luidt een noodlottige avond in. Naz wordt later beschuldigd van een misdaad die hij beweert niet begaan te hebben en hij ervaart de chaos en manipulatie van het juridische systeem van binnenuit. Zijn benarde situatie wordt bemoeilijkt door zijn uiterlijk en status als de zoon van Pakistaanse immigranten.

Een sceptische vrouwelijke forensisch psycholoog voegt zich bij een priester-in-opleiding en een timmerman om de achterstand van de kerk met veronderstelde wonderen, demonische bezittingen en onverklaarde verschijnselen te onderzoeken en te beoordelen.