De serie onderzoekt schandalige en schokkende verhalen over waargebeurde misdaden. Met gestileerde reproducties van de misdaden zelf en interviews met de betrokken echte spelers, onderzoekt de show wat iemand tot moord drijft.

Overdag zijn de Duncans een vooraanstaande familie die een bloeiende exotische autodealer in New York runnen. 's Nachts leiden ze een gevaarlijk geheim leven. Wanneer ze belegerd worden, zullen de Duncans bij elkaar moeten blijven of afzonderlijk sterven.

'Ballers' draait rond de levens van een groepje footballspelers, zowel vergane glories als huidige helden. Dwayne Johnson vertolkt de rol van Spencer Strasmore, een op rust gestelde speler. Andere personages in de reeks zijn Charles, een sympathieke ex-pro die op zoek gaat naar een nieuwe carrière; Ricky, een sportman die even gedreven als spiritueel is; Joe, een financieel adviseur die zich in allerlei bochten wringt om erbij te horen; Jason, een sportimpresario die zich in de hoogste kringen beweegt; Vernon, een speler die heel erg met zijn gezin begaan is; Julie, de vrouw van een ex-sporter; Stephanie Michaels, een verslaggeefster van ESPN die een romance beleeft met Spencer; en Tina, de weduwe van één van Spencers beste vrienden.