De serie begint in het jaar 2364, ongeveer een eeuw na Star Trek: The Originele serie. Starfleet heeft inmiddels een nieuwe U.S.S. Enterprise gebouwd: de Enterprise-D. Het schip staat onder het commando van de strenge kapitein Jean-Luc Picard. Andere bemanningsleden zijn o.a. de eerste officier William T. Riker, de Klingon Worf, de androïde Data, de blinde Geordi La Forge, de empathische Deanna Troi en de scheepsarts Beverly Crusher. Onderweg beleven ze allerlei avonturen, variërend van ontmoetingen met nieuwe rassen tot de ontdekking van een parallel universum.

De serie draait om het leven van Jerry Seinfeld (gespeeld door de gelijknamige acteur), zijn buurman (Cosmo) Kramer (Michael Richards), zijn beste vriend George (Costanza) (Jason Alexander) en zijn ex-vriendin Elaine (Benes) (Julia Louis-Dreyfus). Samen komen ze altijd in de meest bizarre situaties terecht. Er zijn 180 afleveringen gemaakt die elk zo'n 21 minuten duren, verdeeld over 9 seizoenen. De show heeft veel prijzen gewonnen, waaronder Golden Globe voor Jerry Seinfeld en een Emmy voor Outstanding Writing for a Comedy Series. De afleveringen worden gekenmerkt door verschillende verhaallijnen van de hoofdpersonen die uiteindelijk weer bijeen komen.