De slaperige stad Eureka in de grote Oceaan Noord West verbergt een mysterieus geheim. De regering heeft de genieën van de wereld en hun families jarenlang verplaatst naar deze rustieke stad waar innovatie en chaos hand in hand gingen. De Amerikaanse maarschalk Jack Carter komt deze vreemde stad tegen nadat hij zijn auto heeft vernield en daar is gestrand. Wanneer de inwoners van de stad een onbekende wetenschappelijke creatie ontketenen, springt Carter erin om te proberen de orde te herstellen en hoort hij bijgevolg een van de best bewaarde geheimen van het land.

Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.