Mad Men duikt in de levens, liefdes en ambities van een groep ongenadig competitieve mannen en vrouwen die bij een reclamebureau werken in de jaren zestig. De serie speelt zich af op en rond Madison Avenue, de bakermat van de New Yorkse advertentiebureaus, en tevens verwijzend naar de 'Mad' uit de titel. We maken kennis met de onvoorspelbare wereld van Don Draper, de grootste reclameman (en womanizer) in de business, en zijn collega's van de Sterling Cooper Advertising Agency. Hoewel Don de regie in de vergaderkamer en de slaapkamer in handen heeft, heeft hij moeite om voor te blijven lopen op de snel veranderende tijden en zijn jonge ambitieuze collega's.

Neal Caffrey is een oplichter, vervalser en een dief. Hij is echter gevangengenomen na drie jaar kat-en-muisspel met de FBI. Na drie jaar en negen maanden van zijn gevangenisstraf ontsnapt hij uit de streng beveiligde federale gevangenis om Kate, zijn ex-vriendin, te vinden. Peter Burke, de FBI-agent die Caffrey gevangen heeft genomen, gaat naar hem op zoek en brengt hem terug naar de gevangenis. Vooraleer hij weer in de gevangenis belandt, geeft Caffrey aan informatie te hebben over een andere zaak waaraan Burke werkt. Deze informatie wil hij echter alleen kwijt aan Burke als er een ontmoeting wordt geregeld waarbij Caffrey met hem kan praten. Tijdens deze ontmoeting stelt Caffrey voor om Burke te helpen andere criminelen op te pakken als onderdeel van het programma voor zijn vervroegde vrijlating. Burke twijfelt, maar gaat akkoord. Na de succesvolle arrestatie van een aantal witteboordencriminelen heeft Caffrey aan Burke bewezen dat hij hem echt wil helpen, en dat hij niet zal proberen om opnieuw te ontsnappen.