Neal Caffrey is een oplichter, vervalser en een dief. Hij is echter gevangengenomen na drie jaar kat-en-muisspel met de FBI. Na drie jaar en negen maanden van zijn gevangenisstraf ontsnapt hij uit de streng beveiligde federale gevangenis om Kate, zijn ex-vriendin, te vinden. Peter Burke, de FBI-agent die Caffrey gevangen heeft genomen, gaat naar hem op zoek en brengt hem terug naar de gevangenis. Vooraleer hij weer in de gevangenis belandt, geeft Caffrey aan informatie te hebben over een andere zaak waaraan Burke werkt. Deze informatie wil hij echter alleen kwijt aan Burke als er een ontmoeting wordt geregeld waarbij Caffrey met hem kan praten. Tijdens deze ontmoeting stelt Caffrey voor om Burke te helpen andere criminelen op te pakken als onderdeel van het programma voor zijn vervroegde vrijlating. Burke twijfelt, maar gaat akkoord. Na de succesvolle arrestatie van een aantal witteboordencriminelen heeft Caffrey aan Burke bewezen dat hij hem echt wil helpen, en dat hij niet zal proberen om opnieuw te ontsnappen.

Augustus McRea en Woodrow F. Call, voormalige Texas Rangers, zijn partners en vrienden die samen vele gevaarlijke avonturen hebben beleefd. Gus is een romanticus, een rancher tegen wil en dank die weet hoe hij met vrouwen moet omgaan zonder er problemen mee te krijgen. Call is een gedreven, veeleisende man, een natuurlijk leider die geen enkel geduld kan opbrengen voor zwakheid. Hij is geobsedeerd door de droom ver weg een ranch op te zetten. De twee mannen verschillen als dag en nacht, maar beiden zijn doorzetters die weten dat ze op elkaar kunnen rekenen. Gus wordt meegezogen in Call's droom, en in hun kielzog verzamelt zich een bonte stoet cowboys, landverhuizers en verkenners.

Robert McCall is een voormalige agent van een geheime Amerikaanse overheidsdienst alleen bekend onder de schuilnamen 'The Agency' en 'The Company'. Als 'The Equalizer' probeert hij in het reine te komen met zijn verleden door mensen bij te staan die te maken hebben met de overmacht van allerlei soorten misdaad, zonder dat hij daarvoor geld of een tegenprestatie verlangt. McCall maakt hierbij regelmatig gebruik van zijn contacten en overlegt geregeld met 'Control' , de chef van de afdeling New York van The Agency. Mensen die zijn diensten nodig hebben, kunnen contact met hem zoeken via het telefoonnummer dat hij vermeldt in een door hem geplaatste krantenadvertentie.

De show draait om het leven van de familie Huxtable, een middenklasse Afro-Amerikaanse familie die woont in Brooklyn Heights, New York. Hoofd van het gezin is Heathcliff "Cliff" Huxtable, een arts. Hij is getrouwd met Clair, een advocate. Samen hebben ze vijf kinderen: Sondra Huxtable-Tibideaux, Denise Huxtable-Kendall, Theo Huxtable, Vanessa Huxtable en de kleine Rudy Huxtable.