Makunouchi Ippo is een gewone middelbare scholier in Japan. Omdat hij het grootste deel van zijn tijd buiten school doorbrengt met het helpen van zijn moeder bij het runnen van het familiebedrijf, kan hij niet zoals de meeste tieners van zijn jongere jaren genieten. Ippo's leven is altijd een doelwit voor pesterijen op school (het familievisserijbedrijf geeft hem een ​​duidelijke geur). Ippo's leven is er een van ontberingen. Een van deze pestsessies na schooltijd verandert Ippo's leven ten goede, aangezien hij wordt gered door een bokser genaamd Takamura. Hij besluit in de voetsporen van Takamura te treden en een opleiding tot bokser te volgen, waardoor zijn leven richting en een doel krijgt. Ippo's pad naar het perfectioneren van zijn boksvaardigheid is nog maar net begonnen...

Echizen Ryoma is een jong tenniswonder dat vier opeenvolgende tenniskampioenschappen heeft gewonnen, maar voortdurend in de schaduw staat van zijn vader, een voormalig proftennisser. Hij gaat naar de middelbare school Seishun Gakuen, een van de beste tennisscholen in Japan, en daar leert hij samen met zijn teamgenoten zijn eigen type tennis te vinden in een poging zijn grootste obstakel van allemaal te overwinnen: zowel zijn vader als hijzelf.

Manji is een brutale, gewelddadige samoerai met een speciale vaardigheid: hij kan niet sterven. Vervloekt met onsterfelijkheid door de non Yobikuni als straf voor zijn meedogenloze daden, is hij zijn tijdloze leven beu geworden. De enige manier om de vloek op te heffen is door duizend kwaadaardige mannen te doden. Dus Manji dwaalt door Japan en vergiet het bloed van de goddelozen op zijn zoektocht om uiteindelijk te sterven.

Seigaku vervolgt zijn weg om het Nationaal Kampioenschap te winnen, maar alleen de beste scholen blijven over, aangezien ze het in het Nationale Toernooi moeten opnemen tegen oude rivalen en nieuwe vijanden.