Mad Men duikt in de levens, liefdes en ambities van een groep ongenadig competitieve mannen en vrouwen die bij een reclamebureau werken in de jaren zestig. De serie speelt zich af op en rond Madison Avenue, de bakermat van de New Yorkse advertentiebureaus, en tevens verwijzend naar de 'Mad' uit de titel. We maken kennis met de onvoorspelbare wereld van Don Draper, de grootste reclameman (en womanizer) in de business, en zijn collega's van de Sterling Cooper Advertising Agency. Hoewel Don de regie in de vergaderkamer en de slaapkamer in handen heeft, heeft hij moeite om voor te blijven lopen op de snel veranderende tijden en zijn jonge ambitieuze collega's.

De slaperige stad Eureka in de grote Oceaan Noord West verbergt een mysterieus geheim. De regering heeft de genieën van de wereld en hun families jarenlang verplaatst naar deze rustieke stad waar innovatie en chaos hand in hand gingen. De Amerikaanse maarschalk Jack Carter komt deze vreemde stad tegen nadat hij zijn auto heeft vernield en daar is gestrand. Wanneer de inwoners van de stad een onbekende wetenschappelijke creatie ontketenen, springt Carter erin om te proberen de orde te herstellen en hoort hij bijgevolg een van de best bewaarde geheimen van het land.