De serie begint in het jaar 2364, ongeveer een eeuw na Star Trek: The Originele serie. Starfleet heeft inmiddels een nieuwe U.S.S. Enterprise gebouwd: de Enterprise-D. Het schip staat onder het commando van de strenge kapitein Jean-Luc Picard. Andere bemanningsleden zijn o.a. de eerste officier William T. Riker, de Klingon Worf, de androïde Data, de blinde Geordi La Forge, de empathische Deanna Troi en de scheepsarts Beverly Crusher. Onderweg beleven ze allerlei avonturen, variërend van ontmoetingen met nieuwe rassen tot de ontdekking van een parallel universum.