De familie McAllister gaat wederom op vakantie, dit maal naar Florida. Kevin raakt echter weer afgezonderd van de rest van het gezin, en komt per ongeluk op een vliegtuig naar New York terecht. Gelukkig voor hem heeft hij de creditcard van z'n vader bij zich, en hij besluit het er eens goed van te nemen.

De achtjarige Kevin McAllister wordt per ongeluk alleen thuis achtergelaten wanneer zijn familie op vakantie gaat naar Frankrijk. Wanneer Kevin zich realiseert dat hij alleen thuis is, leert hij al snel voor zichzelf te zorgen.

Homer woont z'n hele leven al in het weeshuis van Dr. Larch omdat hij nooit werd geadopteerd. Larch ziet Homer een beetje als zijn eigen zoon en heeft hem opgeleid als zijn opvolger. Als de jonge geliefden Wally en Candy het weeshuis bezoeken, voert Dr. Larch een abortus uit, ondanks het feit dat dat illegaal is. Homer besluit, tot verdriet van Dr. Larch, om niet z'n hele leven in het weeshuis te blijven werken, maar de wijde wereld in te trekken.

Wanneer de populaire Zach Stiller gedumpt wordt door zijn vriendin voor een slijmerige tv-ster, gaat hij een weddenschap aan met een vriend: hij zegt het voor elkaar te zullen krijgen om de bebrilde nerd Laney Boggs mee te nemen naar het eindbal, en haar tot "prom queen" om te kunnen toveren. Zach wordt echter verliefd op Laney.

Sam Gillen is een ontsnapte gevangene die intrekt op de boerderij van weduwe Clydie en haar twee kinderen. Clydie wordt bedreigd door een lokale rijke zakenman. Sam Gillen voelt het als zijn taak om Clydie en haar kinderen te beschermen tegen al het kwaad.

George Banks is nog maar net bekomen van zijn dochters trouwdag, als de lieve meid hem komt vertellen dat ze zwanger is. Hij ziet het niet zitten om nu al grootvader te worden. De schrik wordt echter groter als zijn vrouw Nina Banks hem vertelt dat ze ook zwanger is. De ramp is compleet als ze Franck Eggelhoffer weer inhuren om een dubbel welkomstfeest voor de baby's te organiseren.

Na de scheiding van haar man vertrekt Roberta (Meryl Streep) naar één van Amerika's ruigste buurten: Harlem in New York. Daar wil ze iets gaan doen met haar grote passie: de viool. Ze biedt haar diensten aan op een school in de wijk. Eerst staat iedereen sceptisch tegenover haar plannen, maar Roberta geeft vioolles met zoveel passie, dat haar leerlingen spectaculaire vorderingen maken.

Igby Slocumb, een rebellerende 17-jarige jongen, is constant in strijd met zijn familie. Hij denkt dat er iets beters te vinden moet zijn in het leven, en besluit op zoek te gaan. Hij komt terecht in de Boheemse onderwereld van Manhattan.

Max ziet er uit als een langzame idioot, en is zo goed als analfabeet. Kevin heeft een zeldzame ziekte die er voor gezorgd heeft dat hij lichamelijk afwijkend is. De jongens leven naast elkaar, en als Kevin op een dag de opdracht krijgt om Max te leren lezen, worden de twee vrienden.

Lisa Cohen is een 17-jarige middelbare scholiere uit New York die er zeker van is dat ze - onbedoeld - een rol heeft gespeeld bij een verkeersongeluk, waarbij een vrouw om het leven kwam. In haar pogingen om dit recht te willen zetten, vindt ze echter overal tegenwerking. Verscheurd door frustraties, begint ze haar familie, vrienden, leraren en bovenal haarzelf emotioneel te aan te vallen.

Een groep katholieke schoolvrienden wordt betrapt terwijl ze een obsceen stripverhaal aan het schrijven en tekenen zijn. Ze besluiten een overval te plannen dat hun vorige streek in het niets zal doen verbleken, en die van hen plaatselijke helden zullen maken.

Nadat Richard Dunne afgeschreven wordt als auteur, komt hij in contact met een tiener uit Long Island. Ze bouwen een onwaarschijnlijke vriendschap op en de tiener leert Richard het één en ander over het "opgroeien". Dit allemaal, onder het afkeurende oog van Richard's vrouw en een denkbeeldige superheld, genaamd Captain Excellent.

'Movie 43' is een komedie die bestaat uit diverse korte films, elk met een eigen regisseur en vele bekende acteurs. Enkele verhalen zijn; Een psychopathische moeder (Naomi Watts), die lijdt aan borderline, geeft samen met haar man (Liev Schreiber) thuis les aan hun zoon (Jeremy Allen), maar onderwerpen hem aan pesterijen. Een vrouw (Kate Winslet) heeft een blind date met een man (Hugh Jackman) en komt er achter dat hij een rare geboorteafwijking heeft, waarna ze compleet door het lint gaat. Een coach (Terrence Howard) van een volledig zwart basketbalteam in de jaren '50 geeft zijn spelers advies dat duidelijk niet politiek correct is.Een knappe vrouw (Hale Berry) speelt een spelletje 'truth or dare' in een restaurant.

De film vertelt verschillende verhalen over mensen waarvan hun leven geïnspireerd of veranderd wordt door een bepaalde teckel, die een soort troost en vreugde lijkt te verspreiden. De hond leert als eerste een jongeman een aantal levenslessen voordat hij wordt meegenomen door een dierenarts genaamd Dawn Wiener. Dawn herenigt met iemand uit haar verleden en begint aan een rondreis waarbij ze verschillende mensen meeneemt. Vervolgens ontmoet de teckel een film professor, een verbitterde oude vrouw en haar behoeftige kleindochter. Allemaal zijn ze op zoek naar iets meer in het leven.

Als Annie haar ouders vertelt dat ze gaat trouwen, slaat dit bij vader George in als een bom. Hij kan maar niet accepteren dat hij zijn kleine meid gaat verliezen aan een andere man. Annie en haar moeder gaan dolblij beginnen met de voorbereidingen voor deze heugelijke dag. Maar George is allesbehalve blij als de kosten behoorlijk hoog uitvallen en de rest ook niet gesmeerd loopt.

De 38-jaar oude politieagent Danny woont thuis bij zijn dominante moeder, terwijl hij de tijd doorbrengt met zich zorgen te maken over haar. Op een avond in een Ierse pub ontmoet hij Theresa. Het klikt meteen en ze krijgen een relatie. Danny's moeder wordt echter niet gedeeld in de feestvreugde omdat hij zich teveel zorgen over haar maakt.

De familie Banks komt 25 jaar later weer bij elkaar voor een heel bijzonder evenement ten behoeve van World Central Kitchen.

Een groep kleine criminelen wordt ingehuurd om een, op het oog eenvoudig, document te stelen. Hun plan loopt echter vreselijk mis. Vervolgens brengt hun zoektocht naar wie hen heeft aangenomen de groep door alle afdelingen van een door ras verscheurde en snel veranderende stad.

Scott Pilgrim is een 23-jarige nonchalante goedzak uit Toronto, waar hij samenwoont met zijn beste vriend, de homo Wallace Wells. Scott speelt basgitaar in zijn eigen band 'Sex Bob-Omb' en date tot ieders afkeuring met de pas 17-jarige Chinese Knives Chau. Wanneer echter het meisje Ramona V. Flowers nieuw in de stad arriveert, is Scott tot over zijn oren verliefd.