Legacies speelt zich af op een kostschool voor bovennatuurlijke wezens. Deze speciale school heet: ‘The Salvatore School for the Young and Gifted’. Hier leren de 17-jarige Hope Mikaelson, Lizzie en Josie Saltzman en andere jongeren omgaan met hun krachten en impulsen, om als nette heks, weerwolf of vampier op te groeien. Worden het helden of schurken?

Meredith Grey is een aspirant chirurg en de dochter van een van de beste chirurgen, Dr. Ellis Grey. Meredith baant zich een weg door persoonlijke en professionele uitdagingen in haar leven, samen met haar collega-chirurgen in het Seattle Grace Hospital.

De serie bevindt zich chronologisch gezien twintig jaar na de film Nemesis uit 2002. De vernietiging van de planeet Romulus van het Romulaanse Rijk in 2387, zoals vermeld in de film Star Trek, speelt een grote rol in deze serie. Picard leidde de missie die de Romulanen van Romulus moest redden. Er vond echter een tragedie plaats, waardoor hij stopte bij Starfleet en zich terugtrok in zijn wijngaard. De Romulanen voeren experimenten uit op mensen die een Borg zijn geweest. Een van die mensen is Dahj. Ze ontsnapt en wil de hulp van Picard.