In een vrolijke, vredige buitenwijk met netjes omheinde en piekfijn verzorgde tuintjes staat een mysterieuze, onheilspellende villa temidden van een dood gazon. Het zwarte gebouw is het geheime hoofdkwartier van Gru die de wereld wil domineren met zijn legertje handlangers: De Compleet Dolgedraaide Minions! Wie zijn plannen probeert te dwarsbomen, maakt snel kennis met een GRU-welijk arsenaal van krimpstralen, vriespistolen en oorlogsvoertuigen.

Gru moet het opnemen tegen Balthazar Bratt, een voormalig kindsterretje dat geobsedeerd is door het personage dat hij in de jaren 80 speelde. Balthazar heeft het dit keer gemunt op een groot schip. Daarnaast ontstaat er de nodige rivaliteit wanneer hij zijn lang verloren gewaande tweelingbroer Dru ontmoet.

Hoewel hij al zijn hele leven opgesloten zit in een beschermende plastic ballon, onder het immer waakzame oog van zijn overbeschermende moeder, heeft Jimmy nooit het idee gehad dat hij iets miste. Tot zijn buurmeisje ervandoor gaat om bij de Niagara watervallen te trouwen! Nu de bruiloft binnen enkele dagen zal plaatsvinden heeft Jimmy geen andere keus dan een mobiele plastic ballon te maken. Daarin zal hij dwars door het land reizen om de bruiloft tegen te houden, en haar de liefde te verklaren!