Herinner je de sprookjes nog die je ouders vroeger aan je vertelden voor het slapen gaan? Nou, dat waren geen sprookjes, het waren waarschuwingen. Rechercheur Nick Burkhardt dacht dat hij geschikt was voor het zware werk bij de afdeling moordzaken in Portland, Oregon. En dat gaat prima tot hij dingen begint te zien die hij niet kan verklaren, zo ziet hij een prachtige vrouw plotseling veranderen in een lelijke heks of ziet hij een normale man aan voor een gemene trol. Nick Burkhardt begint aan zichzelf te twijfelen, maar een bezoek aan zijn nog enig levende familielid komt hij achter de waarheid van zijn visioenen: hij is een afstammeling van een oud jagersras, de Grimms, dat eeuwenlang de wereld behoed voor ovennatuurlijke wezens.

Flynn Carsen is boekenwurm en bibliothecaris. Als bibliothecaris heeft hij zijn uitzonderlijke kennis meermaals ingezet om de wereld te redden van ongelooflijk kwaad. Om hem bij zijn taken te ondersteunen heeft Carsen vier mensen aangenomen, Eve Baird, een zeer behendige antiterrorisme agent die de groep te allen tijde moet beschermen; Jake Stone, een olie arbeider uit Oklahoma met een IQ van 190 en een ongelooflijke kennis van kunstgeschiedenis; Cassandra, een aparte, jonge vrouw met een uitzonderlijke gave voor gehoors- en gevoelshallucinaties, die met het geheugen verbonden zijn; en Ezekiel Jones, een meester in nieuwe technologieën en specialist op het gebied van klassieke misdaden. Samen moeten ze het opnemen tegen de vele tegenstanders, die worden aangevoerd door de Serpent Brotherhood, een eeuwenoude cult die wordt geleid door de mysterieuze onsterfelijke Dulaque.