Buffy Summers is een door het lot uitverkoren geboren Slayer, een meisje met bovennatuurlijke krachten dat de menselijke hoop vormt tegen de krachten van het kwaad. Al op jonge leeftijd wordt ze door een 'vreemde man' op de hoogte gebracht van haar buitengewone lot.

Nadat zij hebben ontdekt dat zij afstammen van een lange lijn heksen, moeten drie zussen de strijd opnemen tegen demonen en tovenaars - en soms zelfs tegen elkaar. Wanneer de mooie zusjes Halliwell het huis van hun grootmoeder erven en een geheim boek met de titel "Book of Shadows" vinden, ontdekken zij dat ieder van hen een unieke kracht bezit. De wilskrachtige Prue (Shannen Doherty) kan voorwerpen verplaatsen, de terughoudende Piper (Holly Marie Combs) kan de tijd stopzetten en de impulsieve Phoebe (Alyssa Milano) kan in de toekomst kijken. Elk afzonderlijk zijn zij sterk, maar zij kunnen alleen onschuldige mensen beschermen en het kwaad overwinnen als ze hun meningsverschillen opzij zetten en zich verenigen tot de "Power of Three".