De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Peter Bash en Jared Franklin zijn een jong en wervelend vriendenduo en partners in hun eigen advocatenkantoor Franklin & Bash. Hun allesbehalve traditionele manier van werken maakt hen al snel berucht in de juridische wereld.

Hoewel Castle op papier een drama/misdaad serie is, zijn humor en romantiek nooit veraf. Integendeel, ze vormen een essentieel bestanddeel van deze door pers en publiek uitstekend ontvangen serie. Voor de iets ouderen onder ons, je zou de serie kunnen omschrijven als een kruising tussen Moonlighting (je weet wel, die serie met Bruce Willis) en Murder She Wrote. De hoofdpersonages in deze serie, waarvan de afleveringen op zichzelf bestaan, zijn misdaadauteur Richard Castle en NYPD detective Kate Beckett. Wanneer een killer zich duidelijk heeft laten inspireren door de boeken van Castle, zullen de twee gedwongen moeten samenwerken. De chemie tussen Castle (Nathan Fillion uit Firefly, waar hij trouwens een paar keer naar refereert!) en Beckett (Stana Katic, ooit te zien in de Bond-film Quantum Of Solace) is duidelijk aanwezig en je voelt meteen dat de twee een koppel zal worden, alleen weet je nog niet wanneer, want telkens is er wel iets dan hen uit elkaar drijft. In zijn derde seizoen krijgt de serie een donker kantje wat de kijkpret alleen maar ten goede komt. De moordzaken zetten de kijker aan het denken (hoewel bepaalde twists voorspelbaar zijn), de dialogen zijn top (en doen vaak denken aan de screwball komedies ten tijde van Howard Hawks) en de romantiek loert steeds om het hoekje. Met andere woorden, een perfecte mix van spanning, humor en romantiek.