Melrose Place gaat over het leven van jongvolwassenen in West Hollywood. Michael en Jane Mancini waren ooit een stabiel koppel. Michael is een gerespecteerde arts bij het Wilshire Memorial en Jane een modeontwerper. Er komt een einde aan hun gelukkige leven als hij een affaire krijgt met Kimberly Shaw. Als Jane hier achterkomt, wil ze van hem scheiden. Hun buren Alison en Billy krijgen later een relatie. Aan de andere kant woont Matt Fielding, een homoseksueel. Matt krijgt te maken met een rechtszaak nadat hij slachtoffer van discriminatie wordt.

De volwassenheidsgebeurtenissen en dagelijkse levenslessen van Cory Matthews, een inwoner uit Philadelphia die opgroeit van een jonge jongen tot een getrouwde man.