Chicago Fire is een actiereeks waarin de levens van de helden van de Chicago Fire Departement centraal staan. Geen baan is stressvoller, gevaarlijker en opwindender dan deze van de brandweermannen, de reddingsteams en het verplegend personeel van Chicago Firehouse 51.

De familie Dutton, met John aan het hoofd, bezit de grootste ranch van de Verenigde Staten. John probeert hier samen met zijn familie op een eerlijke manier zijn boterham te verdienen. Het wordt hem echter alles behalve gemakkelijk gemaakt. De Dutton ranch ligt constant onder vuur door projectontwikkelaars, een indianenreservaten en het ontstaan van het eerste Amerikaanse natuurreservaat Yellowstone National Park. De Duttons blijven er echter alles aan doen om hun land te beschermen.

Een historicus, een soldaat en een programmeur maken een avontuurlijke reis door de tijd om schimmige criminelen op te sporen die het tijdscontinuüm willen verstoren.

Meredith Grey is een aspirant chirurg en de dochter van een van de beste chirurgen, Dr. Ellis Grey. Meredith baant zich een weg door persoonlijke en professionele uitdagingen in haar leven, samen met haar collega-chirurgen in het Seattle Grace Hospital.

Frank Gallagher is de trotse vader van 6 slimme en zelfstandige kinderen die zonder hem... waarschijnlijk beter af waren. Als Frank niet het beetje geld wat ze hebben, aan het opdrinken is, ligt hij bewusteloos op grond. Maar de kinderen hebben hun weg gevonden om op te groeien zonder hem. The Gallaghers tonen geen greintje respect, zijn toch erg innemend, bijzonder veerkrachtig en kennen geen enkele schaamte.