Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.

Begin jaren negentig begint in New York, tijdens het hoogtepunt van de crack-cocaïne-epidemie, een visionaire muzikant genaamd Bobby Diggs, ook bekend als The RZA, een supergroep te vormen van een tiental jonge, zwarte mannen, die uiteindelijk zullen uitgroeien tot een van de meest onwaarschijnlijke succesverhalen in de Amerikaanse muziekgeschiedenis.

'Prodigal Son' volgt het karakter van Malcolm Bright, die het vermogen heeft om te weten hoe moordenaars denken, hoe hun geest werkt. Waarom? In de jaren '90 was zijn vader een van de slechtste - een beruchte seriemoordenaar die 'De chirurg' heette. Daarom is Bright de beste criminele psycholoog; moord is het familiebedrijf. Bright gebruikt zijn verwrongen genie om de NYPD te helpen misdaden op te lossen en moordenaars te stoppen. Ondertussen moet hij omgaan met zijn manipulatieve moeder, een vervelende normale zus en een moorddadige vader die nog steeds probeert zich te binden aan zijn verloren zoon en zijn eigen voortdurend evoluerende neurosen.

In het strafrechtsysteem worden seksuele delicten als bijzonder gruwelijk beschouwd. In New York City zijn de toegewijde rechercheurs die deze wrede misdrijven onderzoeken, lid van een elite-eenheid die bekend staat als de Special Victims Unit. Dit zijn hun verhalen.