Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.

De beruchte seriemoordenaar Joe Carroll is ontsnapt uit de gevangenis en begint opnieuw te moorden, de FBI roept agent Ryan Hardy op om de zaak op te lossen. Hardy was verantwoordelijk voor het vastleggen van Carroll negen jaar geleden. Hardy kent hem beter dan wie dan ook. Maar de Ryan Hardy die Carroll oppakte jaren geleden is niet dezelfde man als vandaag. Hij is zowel fysiek als mentaal veranderd door het vorige nastreven van deze seriemoordenaar.

Als dieren over de hele wereld mensen beginnen aan te vallen, probeert de controversiële zoöloog Jackson Oz de oorzaak van de plotselinge verandering te ontdekken.

Burgemeester Nick Wasicsko trad in 1987 aan tijdens de ergste crisis van Yonkers toen federale rechtbanken opdracht gaven tot de bouw van sociale woningen in de blanke middenklasse-kant van de stad, waardoor de stad werd verdeeld in een bittere strijd die werd aangewakkerd door angst, racisme, moord en politiek