What If...? laat zien wat er zou gebeuren als belangrijke momenten uit de films van het Marvel Cinematic Universe (MCU) anders zouden verlopen dan dat ze deden in de films

De serie draait om drie families: de Lebones, de van Reenens en de Tladis – die vanwege conflicten uit het verleden moeite hebben om over een samenhangende toekomst te onderhandelen, ondanks dat ze met elkaar verbonden zijn door hun relatie met een speciaal stuk land.

Een jonge CIA-agent, Annie Walker, wordt op mysterieuze wijze naar het hoofdkwartier geroepen om als veldagent te dienen. Hoewel Annie denkt dat ze promotie heeft gemaakt vanwege haar uitzonderlijke taalvaardigheid, kan het zijn dat er iets of iemand uit haar verleden is waar haar CIA-bazen echt op uit zijn. Auggie Anderson is een militaire inlichtingenagent van de CIA die tijdens haar opdracht blind werd en Annie's gids is in deze wereld van bureaucratie en opwinding.