Comedy over twee jonge stellen met een heel verschillende kijk op het ouderschap. Greg is een onverbeterlijke perfectionist, Kim is een neurotische thuisblijfmoeder die haar kinderen zo perfect mogelijk wil opvoeden. Kim's zus Christine is veel rustiger en neemt de opvoeding veel minder zwaar. Haar man Jimmy is de macho van het stel. Hij vindt het moeilijk om zijn mannelijkheid met het vaderschap te combineren.

De vrienden Sheldon, Leonard, Raj en Howard zijn echte geeks met een voorliefde voor wiskunde en fysica. Ze snappen alles op het gebied van natuur- en scheikunde en van zwaartekracht tot atomen. Maar voeg atomen samen tot een vrouw en het bevattingsvermogen van de mannen komt tot stilstand. Gelukkig hebben ze hun blonde buurvrouw Penny die lang niet zo slim is, maar wel de sociale vaardigheden beheerst.

Charlie Harper is een vrijgezelle jingle- en reclameschrijver. Charlie, een pianist, leidt een lekker leventje in zijn strandhuis in Malibu, verdient veel geld en heeft aan vrouwen geen gebrek. Zijn luxeleven wordt abrupt verstoord als zijn jongere broer Alan Harper en diens zoontje Jake bij Charlie intrekken.