Op het Jeffersonian Instituut werkt Temperance Brennan die als forensisch antropologe samen met haar team van uitermate getalenteerde wetenschappers de FBI helpt om moordzaken op te lossen. Niet alleen oude, onopgeloste moordzaken worden opgelost, maar ook recente moordzaken. Tijdens haar werk voor de FBI werkt ze samen met Seeley Booth. Tussen de FBI en het Jeffersonian Instituut bestaan soms onenigheden, zoals die ook tussen Brennan en Booth bestaan. Maar uiteindelijk lossen de twee partijen de zaken altijd weer op.

Lindsay Weir en haar broer Sam zitten anno 1980 samen op de McKinley High School. Zij verandert van een goede student in een meisje dat met de Freaks rondhangt. Haar relatie met haar nieuwe en oude vrienden en de frictie die het oplevert met haar ouders staan centraal in deze succesvolle serie. Haar broer Sam is vooral bezig om er bij te horen op school met zijn Geeks vriendengroep.

Een Taiwanees-Chinees gezin verhuist in de jaren '90 naar een buitenwijk in Orlando. Vader Louis Huang runt met zijn vriendelijke, optimistische levenshouding een typisch Amerikaans steak-restaurant.