FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.

Een diverse groep nieuwelingen arriveert op de FBI-basis in Quantico om getraind te worden. Zij zijn de beste, slimste en meest gelauwerde nieuwelingen, dus niemand verwacht dat één van hen de grootste aanval op New York sinds 11 september 2001 beraamt.

Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.