Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.

Honderden jaren in de toekomst is het menselijke ras bijna uitgestorven. De laatste overlevenden ontdekken echter een manier om hun bewustzijn terug in het verleden te sturen. Deze "travelers" (reizigers) komen vervolgens terecht in de lichamen van normale mensen uit de 21e eeuw. Dit zijn o.a. een FBI agent, een gehandicapte vrouw en haar verzorger, een middelbare scholier, een alleenstaande moeder en een verslaafde student. Samen hebben ze een geheime missie om de toekomst van de mensheid te veranderen. Uiteraard is dit geen geringe opgave, vooral omdat het leven in de 21e eeuw moeilijker blijkt te zijn dan verwacht.

Wanneer een ramp met een deeltjesversneller een vernietigende storm veroorzaakt wordt forensisch onderzoeker Barry Allen geraakt door bliksem en belandt in een coma. Maanden later ontwaakt hij met een nieuw verkregen kracht, supersnelheid. Dankzij deze kracht verandert hij in de supersnelle beschermengel van Central City. Barry is geschokt wanneer hij er achter komt dat hij niet de enige “meta-mens” is, die is ontstaan door de ramp met de deeltjesversneller. Wat het nog erger maakt is dat niet iedereen zijn verkregen kracht gebruikt voor het goede. Barry slaat de handen ineen met de overgebleven medewerkers van S.T.A.R. Labs om de onschuldigen te beschermen, al kost hem dit zijn leven. Voor nu weten alleen zijn medestanders dat hij de allersnelste mens ter wereld is, maar het zal niet lang duren voordat de hele wereld het weet, dat Barry Allen ... The Flash is.

Een succesvolle carrièrevrouw en alleenstaande moeder keert terug naar het stadje in Maryland dat haar vader heeft gesticht en overweegt hier te gaan settelen.