Narcos: Mexico onderzoekt de oorsprong van de moderne drugsoorlog door terug te gaan naar zijn roots, beginnend in een tijd dat de Mexicaanse drugswereld een losse en ongeorganiseerde confederatie van onafhankelijke telers en handelaars was. Wees getuige van de opkomst van het Guadalajara-kartel in de jaren 1980 toen Félix Gallardo het roer overnam en handelaren zich verenigde om een imperium te bouwen. Wanneer DEA-agent Kiki Camarena zijn vrouw en jonge zoon van Californië naar Guadalajara verhuist om een nieuwe functie aan te nemen, ontdekt hij al snel dat zijn opdracht een grotere uitdaging zal zijn dan hij zich ooit had kunnen voorstellen. Terwijl Kiki informatie verzamelt over Félix en meer verstrikt raakt in zijn missie, ontvouwt zich een tragische reeks van gebeurtenissen die de drugshandel en de oorlog ertegen de komende jaren beïnvloeden.

S.W.A.T. Luitenant Daniel 'Hondo' Harrelson krijgt de opdracht een hooggeschoolde eenheid in Los Angeles te leiden in de gemeenschap waar hij opgroeide. Verscheurd tussen loyaliteit aan de straten waar de politie soms de vijand is en trouw aan zijn broers in het blauw, gaat hij strategisch met deze twee werelden om. Hondo moedigt zijn team aan te vertrouwen op communicatie en respect in plaats van geweld en agressie. Wanneer er echter een crisis uitbreekt, zijn deze onverschrokken mannen en vrouwen bereid hun tactische training op de proef te stellen.