Waking Madison vertelt het verhaal van Madison, een jongedame die lijdt aan een dissociatieve identiteitsstoornis. Ze woont in New Orleans en werkt voor haar kost bij een sekslijn. Ondanks haar opmerkelijke baan, doet ze er alles aan om een normaal leven te leiden. Nadat Madison door een reeks gebeurtenissen suïcidaal en wanhopig achtergelaten wordt, sluit ze zichzelf voor 30 dagen lang op in haar appartement. Ze neemt voor om gedurende de 30 dagen zichzelf op te nemen, met de bedoeling een documentaire te maken. Ook hoopt ze in deze periode belangrijke vragen beantwoord te krijgen. Zal dit niet gebeuren, dan zal ze zelfmoord plegen. Met de hulp van dokter Elizabeth Barnes weet Madison langzaam haar leven weer op een rij te zetten.

De 22-jarige drugsdealer Chris (Emile Hirsch) schakelt huurmoordenaar Joe Cooper (Ma hew McConaughey) in om zijn moeder uit de weg te ruimen. Met de uitkering van haar levensverzekering kan Chris zijn schulden afbetalen. De slechtgemanierde huurmoordenaar wil de klus wel klaren, op voorwaarde dat Chris' zusje Dottie (Juno Temple) als seksueel onderpand dient totdat hij betaald krijgt. Met tegenzin besluit Chris zijn schuld boven het welzijn van zijn zus te stellen en stemt in met het aanbod. Maar wat als hij het geld nooit bij elkaar krijgt

CIA-agent Marcus (Snipes) werkt undercover als bodyguard voor een wapenhandelaar, die in dienst is bij de baas van een hedgefonds, met als doel hem en zijn baas uit te schakelen. Wanneer een paar corrupte CIA-agenten het voorzien hebben op het geld van deze financier, moet Marcus het opnemen tegen zijn collega's.

Nadat haar ex-man Carlos Celeste drie keer in haar buik geschoten heeft, is het tijd om wraak te nemen. In de strijd om haar petekind Rob huurt ze drie vogelvrij verklaarde redneck broers in om hem terug bij haar te brengen. Maar niets is ooit zo simpel in het Amerikaanse zuiden.

Bankdirecteur Jacob is getraumatiseerd door een gewelddadige overval waarbij een collega om het leven is gekomen. Nu werkt hij samen met zijn buurman de voormalig agent James om de dader op te sporen.

Na een slopende dag op het werk denken brandweerman Jeremy Coleman en zijn collega's de dag te eindigen met een drankje. Wanneer Jeremy de slijterij binnenloopt is hij onbewust getuige van de brute moord op de eigenaar door Hagan, een blanke racist. Nadat hij ternauwernood weet te ontsnappen verdiept rechercheur Mike Cella zich in de recente misdaden van Hagan. Wanneer Hagan wordt opgepakt en Jeremy hem moet identificeren in een line-up blijkt Hagan maar al te goed te weten dat Jeremy achter het spiegelglas staat als hij zijn volledige naam en adres opsomt. Voorafgaand aan het proces wordt Jeremy gedwongen zijn carrière opzij te zetten als hij in een getuigebeschermingsprogramma geplaatst wordt. Hij vindt echter troost in een ontluikende romance met Talia Durham, een US Marshal.

Een avond in een stadje in Louisiana. Martine stapt in bij een onbekende man in een cabriolet. De bestuurder, Gordy, een jongen die rondreist, had eerder die dag al een oogje op haar in het restaurant en vindt het helemaal niet erg dat ze bij hem instapt. Al snel ontmoeten ze Brett, een man die net vrijgelaten is uit de gevangenis. Martine nodigt Brett uit om mee te gaan, omdat ze toch liever niet met Gordy alleen is. De drie beginnen een reis, ook al hebben ze geen idee waar ze heen gaan.