Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.

In de eerste spin-off van CSI: Crime Scene Investigation zijn we in Miami, de stad waar zien en gezien worden een belangrijke rol speelt. Hier werkt het forensisch team van Horatio Caine nauwgezet samen om misdaden te onderzoeken. Gewapend met de modernste technieken en een flinke dosis intuïtie gaan de forensische detectives op zoek naar alle aanwijzingen die kunnen leiden tot het ontmaskeren van daders. Tevens bewijzen zij vaak de in vergetelheid geraakte slachtoffers een aanzienlijke dienst. Geen moord blijft onopgelost onder de brandende zon.

Na de strijd die Eternia heeft verwoest, moeten Teela en een onverwachte alliantie het eind van het universum voorkomen in dit vervolg op de klassieker uit de jaren 80.