Rechter Nick Marshal heeft er genoeg van dat veel misdadigers hun straf kunnen ontlopen. Ondanks waterdicht bewijsmateriaal weten criminelen de dans te ontspringen. Vaak via fraude, chantage of afpersing. Daarbij komt dat hij de nooit bestrafte moord op zijn vader wil wreken. Hij besluit -bijgestaan door een aantal vrienden- het recht in eigen hand te nemen. Als ze hun doelwit gelokaliseerd hebben, zetten ze een dodelijke val. Op een ingenieuze manier weten ze in de onderwereld door te dringen, waarbij ze beseffen dat een fractie van een seconde over leven en dood kan beslissen.

De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

In het midden van de 21e eeuw is de mensheid begonnen met het koloniseren van andere werelden. Op een bepaald moment stuiten ze bij hun ontdekkingsreizen op een buitenaardse levensvorm. Deze zogenaamde Chigs roeien twee koloniën van de Aarde volledig uit, waarna de er op afgestuurde Aardse ruimtevloot volledig verslagen wordt. Piloten in opleiding en net afgestudeerde kadetten worden daarna de ruimte ingestuurd. De Wildcards, een groep jonge astronauten, wordt gevolgd vanaf het moment dat ze in dienst komen. Ze worden uitgezonden voor infanterietaken op buitenaardse planeten en als aanvalspiloot in hun SA-43 'Hammerhead' ruimtejagers.

In het midden van de 21e eeuw is de mensheid begonnen met het koloniseren van andere werelden. Op een bepaald moment stuiten ze bij hun ontdekkingsreizen op een buitenaardse levensvorm. Deze zogenaamde Chigs roeien twee koloniën van de Aarde volledig uit, waarna de er op afgestuurde Aardse ruimtevloot volledig verslagen wordt. Piloten in opleiding en net afgestudeerde kadetten worden daarna de ruimte ingestuurd. De Wildcards, een groep jonge astronauten, wordt gevolgd vanaf het moment dat ze in dienst komen. Ze worden uitgezonden voor infanterietaken op buitenaardse planeten en als aanvalspiloot in hun SA-43 'Hammerhead' ruimtejagers.

Diagnosis Murder plot draait om een arts genaamd Dr. Mark Sloan. Hij werkt geregeld voor het lokale politiedepartement, waar zijn zoon Steve Sloan detective is. Sloan is altijd in voor een mysterie, en geeft de politie derhalve geregeld advies over een moordzaak.